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HEALTH MANAGEMENT
全球疾病负担研究（GBD）2019年数据显示，全球慢性肾脏病患者高达8.5亿且已成为全球第8位的死因。2024年3月14日是第十九个“世界肾脏病日”，今年的主题是：“人人享有肾脏健康：促进医疗平等，优化用药实践”，旨在提醒大众进一步关注肾脏健康。
此值世界肾脏日，下面让我们一起了解一例电镜特征性显著的罕见肾脏病例：Fabry病肾病。
病例资料
患者青年男性，40岁，因“发现尿蛋白3月”入院，伴解泡沫尿，无尿量减少、下肢浮肿等不适。
辅助检查：尿常规示尿蛋白3+，肝肾功能示ALB 42g/L，UA 480umolL，肌酐95umol/L，血脂总胆固醇4.3mmol/L。
既往史：既往体健。
入院后行肾穿活检。
光镜形态表现
光镜标本下包括肾皮质及髓质，可见20个肾小球，其中5个肾小球球性硬化，5个肾小球节段性硬化；
节段性硬化区域周边足细胞增生、肥大，另见个别肾小球球囊周纤维化，其内毛细血管袢缺血皱缩；
其余肾小球足细胞明显肿胀，空泡变性呈泡沫状，系膜细胞和基质轻微增生，系膜区可见少量嗜复红蛋白沉积；
毛细血管襻开放，基底膜无明显增厚，未见钉突样结构，无系膜插入及双轨形成，上皮下、内皮下无明显嗜复红蛋白沉积，壁层上皮细胞无明显增生，未见新月体形成；
肾小管上皮细胞空泡变性，可见少量蛋白管型，灶状萎缩（萎缩面积约15％）；
肾间质灶状单个核细胞浸润，小动脉大致正常，细动脉节段性玻璃样变；
PAS×200 肾小球上皮细胞肿胀伴空泡变性、泡沫细胞形成
PASM×200
Masson×200 肾小球上皮细胞肿胀伴空泡变性、泡沫细胞形成
荧光表现
荧光下可见IgA（1+）系膜区颗粒状沉积
其余Kappa、Lambda、IgM、IgG、C3、C1q、Fib及Alb均为（-）
肾小管重吸收小滴有Alb阳性。
图：IgA荧光，局灶系膜区颗粒状沉积
电镜表现
电镜标本经甲苯胺蓝染色，可见1个肾小球，可见嗜甲苯胺蓝颗粒在足细胞、小管上皮细胞以及壁层上皮细胞多部位沉积；
超薄切片电镜下观察，毛细血管襻开放，壁层细胞无明显增生。基底膜无明显增厚，厚度约250-450nm；
部分足细胞空泡变性，呈泡沫状，次级溶酶体增多并见大量髓样小体和斑马小体，足突弥漫性融合；
上皮下未见电子致密物沉积，系膜细胞和基质无增生，系膜细胞胞浆可见少许电子致密物沉积，内皮下未见确切电子致密物沉积。肾小管上皮细胞空泡变性，肾间质无特殊病变；
甲苯胺蓝×200，可见嗜甲苯胺蓝颗粒在足细胞、小管上皮细胞以及壁层上皮细胞多部位沉积
电镜下具有特征性改变，即肾脏各种细胞的细胞质内均可充满嗜锇“斑马小体”。（以上两张图组）
该“斑马小体”呈较高电子密度，圆形或卵圆形，直径1~5um，小体内部呈层状，层间距较一致，形似斑马皮，亦似洋葱皮、层状结构或髓鞘样结构，故称“斑马小体”“洋葱皮小体”“片层样小体”或“髓样小体”，当该小体被包含在溶酶体中，周围由一层膜包绕，为Fabry病特征性表现。（以上两张图组）
各种细胞的细胞质内均可见，包括肾小球脏层上皮细胞、壁层细胞、肾小管上皮细胞、肾间质细胞、血管壁内皮细胞和平滑肌细胞（以上六张图组）
病理诊断
结合组织学形态及电镜形态，符合Fabry病肾病，建议结合家族史并行基因检查。
文献回顾
概述：法布里病（Fabry’s disease）又称Anderson- Fabry 综合征，是一种罕见的X染色体遗传性疾病。因编码α-半乳糖苷酶（Alpha-galac tosidase A, α-Gal）的基因突变导致活性低下，使得神经鞘脂类物质不能裂解并在体内大量蓄积，最终导致多系统器官损害。1898年首先由Anderson和Fabry同时报道。
发病机制：该病以X伴性方式遗传，其发病与位于X染色体长臂q22.1(Xq22.1)的 GLA 基因(编码 α-GalA)突变有关，基因突变导致α-GalA酶的活性降低，引起其代谢底物神经鞘脂类化合物(绝大部分为三己糖酰基鞘脂醇，Gb3)在各种细胞或组织溶酶体中不断蓄积，引起细胞增殖、肿胀，导致全身多脏器受累而表现出多种多样的临床表现。目前为止已有数以百计的GLA基因突变可引起该病。
临床表现
Fabry病常为多器官、多系统受累，出现皮肤、眼、耳、心脏、肾脏、神经系统及胃肠道等症状，而肾脏受累则为该疾病的主要特征。发病年龄多为10～20岁，开始为蛋白尿或血尿，后可进展为肾病综合征，直至肾衰。
其它常见临床表现有：周围神经受累，可导致疼痛、排汗障碍（少汗或多汗）等。
诊断标准
光镜：肾小球上皮细胞肿胀伴空泡变性、泡沫细胞形成（神经鞘脂沉积）；甲苯胺蓝染色可见嗜甲苯胺蓝颗粒在足细胞、小管上皮细胞以及壁层上皮细胞多部位沉积。
免疫病理：无特异性。
电子显微镜(EM)被认为是唯一可用于可靠确认或排除Fabry肾病的工具：
»在不同细胞类型的溶酶体内观察到GL-3沉积物称为“髓鞘图”、“洋葱皮”或“斑马体” 。
»在高放大倍率下，GL-3沉积物由电子致密的多层同心层组成，3.5至5nm具有诊断意义，可见足细胞内大量分层环状的髓磷脂样小体（又称髓样小体）。
鉴别诊断
本病电镜下极具特征性，但临床确诊Fabry病尚需要完善α-Gal活性、基因检测及GL-3水平等检查。
结语
Fabry病常很难被诊断，常常未被发现或误诊。它的症状是非特异性的，包括手足疼痛、皮肤皮疹、消化系统问题等早期症状，以及肾病、心脏病或中风等严重后果。
肾脏病变是Fabry病的主要临床表现之一。肾脏活检是确定诊断的金标准，特别是如果Fabry病的临床表现不典型。肾活检对于排除并存的肾脏病以及监测治疗效果也是非常有价值的。此外，组织的可用性仍然是病理机制研究的必要条件。近年来，基于对足细胞、内皮细胞和血管系统的研究，揭示了许多导致这种复杂疾病的机制。这些发现仍然需待转化为适当的治疗模式，以补充目前的治疗方案。
守护肾脏健康
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今天是世界肾脏病日
让我们一起关爱肾脏健康
守护好生命之源